今年的獲獎(jiǎng)?wù)哂腥?，他們因在氧感知通路方面的研討做出的貢獻(xiàn)而獲獎(jiǎng),他們分別是來(lái)自哈佛醫(yī)學(xué)院達(dá)納-法伯癌癥研討所的威廉·凱林（ William G. Kaelin, Jr.），牛津大學(xué)和弗朗西斯·克里 克研討所的彼得·拉特克利夫（ Peter J. Ratcliffe） 以及美國(guó)約翰霍普金斯大學(xué)醫(yī)學(xué)院的格雷格·塞門(mén)扎（Gregg L. Semenza）。 

 

氧氣的化學(xué)式為O2，約占地球大氣的五分之一。氧氣對(duì)動(dòng)物生命至關(guān)重要，簡(jiǎn)直一切動(dòng)物細(xì)胞中的線(xiàn)粒體都會(huì)使用氧氣，將食物轉(zhuǎn)化為有用的能量。奧托·沃伯格（Otto Warburg）是1931年諾貝爾生 理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)的獲得者，他提醒出，這種轉(zhuǎn)化是酶促進(jìn)程。 在進(jìn)化進(jìn)程中，生命體開(kāi)展了保證向安排和細(xì)胞充沛供氧的機(jī)制。頸動(dòng)脈作為大血管，包含專(zhuān)門(mén)的細(xì)胞，可以感應(yīng)血液中的氧氣含量。1938年的諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)效果發(fā)現(xiàn)，頸動(dòng)脈體進(jìn)行血氧感 知后，經(jīng)過(guò)與大腦直接通訊來(lái)控制呼吸頻率。 

 

氧氣影響的生理和病理 

因?yàn)檫@些諾貝爾獎(jiǎng)獲得者開(kāi)創(chuàng)性的工作，咱們對(duì)不同的氧氣水平怎么調(diào)理根本的生理進(jìn)程有了更多的了解。氧感知通路使細(xì)胞可以進(jìn)行推陳出新，習(xí)慣低氧水平：如劇烈運(yùn)動(dòng)期間的肌肉中。 

與氧感知通路相關(guān)的其他習(xí)慣性進(jìn)程還包含，新血管的產(chǎn)生和紅細(xì)胞的產(chǎn)生。咱們的免疫系統(tǒng)和許多其他生理功能也可以經(jīng)過(guò)氧感知通路進(jìn)行微調(diào)。此外，在胎兒發(fā)育進(jìn)程中，氧感知通路對(duì)控制正常 的血管構(gòu)成和胎盤(pán)發(fā)育，已被證明是必不可少的。 

氧感知通路也是許多疾病發(fā)作的核心（圖2）。例如，因?yàn)镋PO 由腎臟中的細(xì)胞產(chǎn)生，關(guān)于控制紅細(xì)胞的構(gòu)成至關(guān)重要，所以慢性腎功能衰竭的患者，通常因?yàn)?EPO 表達(dá)下降而患有嚴(yán)重的貧血。 

此外，氧調(diào)理機(jī)制在腫瘤發(fā)作進(jìn)程中具有重要效果，使用氧氣調(diào)理機(jī)制刺激血管構(gòu)成并重塑推陳出新，可以使癌細(xì)胞有效增殖。 

在學(xué)術(shù)實(shí)驗(yàn)室和制藥公司中也在進(jìn)行一些重要的研討，其中就包含研制可以經(jīng)過(guò)激活或阻斷氧氣感應(yīng)機(jī)制，來(lái)攪擾不同疾病狀況的藥物。 

 

氧氣感應(yīng)機(jī)制謎題終于“破解” 

但是，科學(xué)家仍然缺少對(duì)氧含量怎么調(diào)理VHL與HIF-1α之間相互效果的了解。 

對(duì)這一答案的搜索，集中在已知對(duì)VHL依賴(lài)的降解很重要的HIF-1α蛋白的特定部分，凱林和拉特克里夫都置疑，氧感測(cè)效果機(jī)制的要害，應(yīng)該在該蛋白結(jié)構(gòu)域中的某個(gè)方位。 

2001年，在兩篇一起宣布的文章中，他們表明，在正常的氧氣水平下，羥基會(huì)在HIF-1α的兩個(gè)特定方位處添加。 

這種蛋白質(zhì)潤(rùn)飾被稱(chēng)為脯氨酰羥化，使VHL可以識(shí)別并結(jié)合到HIF-1α，因?yàn)閰⑴c到這一潤(rùn)飾中的脯氨酰羥化酶是對(duì)氧敏感的，因而這一發(fā)現(xiàn)解釋了正常氧水平下VHL控制HIF-1α降解的進(jìn)程。 

拉特克里夫等人的進(jìn)一步研討，確定了擔(dān)任這一要害機(jī)制的脯氨酰羥化酶。他們的研討還表明，HIF-1α的基因激活功能受氧依賴(lài)性羥基化效果的調(diào)理。 

至此，今年的諾貝爾獎(jiǎng)獲得者們，已經(jīng)闡明晰氧氣感應(yīng)機(jī)制，并展現(xiàn)了其工作原理。